révaluation des riques du tysabri .

Attention il ne faut pas non plus tombé dans la psychose, votre neurologue et lui seul (avec  vous bien sur ) et apte a vous conseiller sur votre traitement.
a très bientôt.

 

 

 

 

 

REPUBLIQUE FRANÇAISE

Avril 2007
Mise à jour Janvier 2011

Plan de gestion de risque de la spécialité pharmaceutique TYSABRI®
Biogen Idec France
Dénomination
TYSABRI 300 mg solution à diluer pour perfusion

Substance active
Natalizumab

Statut d’enregistrement
Procédure européenne centralisée (Rapporteur/Co-rapporteur : Allemagne / Italie)
AMM : 27 juin 2006
Date de Commercialisation en France : 12 avril 2007

Indications et conditions d’administration
Tysabri® est un anticorps monoclonal humanisé se fixant sur les cellules qui jouent un rôle essentiel dans la
pathogenèse inflammatoire de la sclérose en plaques (SEP). Il est indiqué en monothérapie comme traitement de
fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente chez les patients adultes
uniquement.
Compte tenu des effets indésirables préoccupants liés à son utilisation, le traitement est limité aux groupes de
patients suivants :

--Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement par interféron bêta. Ces
patients peuvent être définis comme n’ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par
interféron bêta (habituellement d’une durée d’au moins un an). Les patients doivent avoir présenté au
moins 1 poussée au cours de l’année précédente alors qu’ils étaient sous traitement et doivent présenter
au moins 9 lésions hyperintenses en T2 à l’IRM cérébrale ou au moins 1 lésion réhaussée après injection
de Gadolinium. Un « non répondeur » peut également être défini comme un patient dont le taux de
poussées n’a pas changé ou a augmenté par rapport à l’année précédente ou qui continue à présenter des
poussées sévères.
-ou
--Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d’évolution rapide, définie par
2 poussées invalidantes ou plus au cours d’une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) réhaussé(s)
après injection de Gadolinium sur l’IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge
lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.

Tysabri® est réservé à l’usage hospitalier. Ce traitement doit être instauré et surveillé par des médecins spécialistes
en neurologie dans des centres bénéficiant d’un accès rapide à l’IRM. Avant l’instauration du traitement le
prescripteur doit informer son patient des risques liés à l’utilisation du médicament (particulièrement le risque accru
de LEMP), évaluer le rapport bénéfice/risque individuel du traitement, vérifier l’absence d’immunodépression de son
patient (bilan biologique systématique) et l’absence de tuberculose (radiographie du thorax et IDR).


Le traitement sera administré en perfusion intraveineuse lente sur 1 heure à raison d’une fois toutes les 4
semaines.
Le patient devra être surveillé pendant toute la durée de la perfusion et jusqu’à une heure après.
Chez les patients ne présentant aucun signe de bénéfice thérapeutique au-delà de 6 mois, la poursuite du
traitement devra être reconsidérée.


Les données disponibles sur la sécurité et l’efficacité du natalizumab à 2 ans sont issues d’études contrôlées
menées en double insu. La prolongation du traitement après ce délai ne devra être envisagée qu’après une réévaluation
du rapport bénéfice-risque au cas par cas.

Le natalizumab doit être suspendu chez la femme enceinte ou au cours de l’allaitement.

Profil de sécurité d’emploi
143/147, bd Anatole France - F-93285 Saint-Denis cedex - tél. +33 (0)1 55 87 30 00 -www.afssaps.sante.fr



Le profil de sécurité d'emploi de Tysabri® dans la sclérose en plaques a été évalué sur 1617 patients souffrant de
SEP, traités pendant 2 ans au cours des essais cliniques. Depuis la mise sur le marché en France en avril 2007,
environ 7300 patients-année ont été traités par Tysabri®.

La survenue d’infections opportunistes représente le principal risque du traitement par Tysabri® :

-Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) :
L’utilisation de Tysabri® est associée à un risque accru de LEMP, qui peut être fatale ou entraîner un handicap
sévère. En novembre 2010, 75 cas de LEMP ont été rapportés dont 5 cas en France. Ces cas montrent que le
risque de LEMP augmente avec la durée du traitement, notamment après 2 ans. L’expérience dont on dispose
avec un traitement par Tysabri® pendant plus de 3 ans est à ce jour trop limitée pour qu’il soit possible
d’estimer le risque de LEMP chez ces patients.
Le risque de LEMP est également accru chez les patients qui ont été traités par un immunosuppresseur avant
de recevoir Tysabri® Cette augmentation du risque semble indépendante de la durée du traitement par
Tysabri®. En raison de ce risque accru de LEMP, le neurologue et le patient devront réévaluer les bénéfices et
risques du traitement par Tysabri®.
Par ailleurs, la plupart des cas de LEMP survenus chez des patients traités par TYSABRI depuis la
commercialisation, ont été associés à une réaction inflammatoire consécutive à la reconstitution immunitaire
appelée Syndrome Inflammatoire de Reconstitution Immunitaire (IRIS). L’IRIS peut conduire à des complications
neurologiques graves, voire au décès.

-d’autres cas d’infections opportunistes sont survenus chez des patients atteints de SEP traités par natalizumab,
tels, un cas fatal d’encéphalite herpétique, une cytolyse hépatique à Cytomégalovirus, un cas de diarrhée à
Cryptosporidium. D’autres cas d’infections opportunistes ont été occasionnellement rapportés depuis la
commercialisation de Tysabri®.

Dans ce contexte, une réactivation de tuberculose est également possible.
Le risque de survenue de cancers, notamment de lymphomes, est à prendre en compte.
Il est nécessaire d’arrêter Tysabri® en cas de suspicion de toute infection opportuniste ou de cancer diagnostiqué
en évolution (à l’exception du baso-cellulaire), et de procéder à des investigations complémentaires rapidement.


Des réactions allergiques parfois sévères sont également survenues chez 4% des patients, au cours de la perfusion
ou dans l’heure suivant la fin de la perfusion (par exemple : éruption et démangeaisons, oedème du visage,
difficultés respiratoires). Elles nécessitent l’arrêt définitif du traitement.
Par ailleurs, des réactions liées à la perfusion sont fréquemment rapportées dont des nausées, sensations
vertigineuses, frissons. Ces réactions surviennent durant la perfusion ou dans l’heure suivant l’arrêt de celle-ci,. Elles
sont généralement transitoires et ne nécessitent pas l’arrêt définitif du traitement.
Des troubles hépatiques graves ont été rapportés spontanément depuis la mise sur le marché de Tysabri®. Ces
troubles hépatiques peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Certains patients ayant des
antécédents d'anomalies biologiques hépatiques ont présenté une aggravation de ces anomalies sous
Tysabri®. La fonction biologique hépatique des patients traités doit être surveillée de façon appropriée. En cas
de troubles hépatiques significatifs, le traitement par Tysabri® devra être arrêté.
Enfin, au cours des études, des anticorps anti-natalizumab persistants (présents lors de 2 dosages consécutifs à 6
semaines d’intervalle) ont été détectés chez 6% des patients. Leur présence a été associée à une diminution
importante de l’efficacité de Tysabri® et/ou une augmentation des réactions allergiques graves et des réactions
d’intolérance à la perfusion. En cas de survenue d’anticorps persistants, il est recommandé d’arrêter définitivement
le traitement.

Mesures mises en place dans le cadre du plan de gestion de risque (PGR)
Le PGR européen comprend notamment la réalisation de plusieurs études de sécurité d’emploi ainsi qu’un plan de
minimisation de risque. En particulier sont mises en place :

-une étude d’extension des deux essais de phase III du dossier d’AMM, en cours aux Etats-Unis et en Europe qui
a permis d’évaluer le risque de réactions d’hypersensibilité et le risque d’immunogénicité lors de la réintroduction
du natalizumab.

-une étude prospective observationnelle de sécurité (Tygris) : incluant 2000 patients en Europe et 3000 aux
Etats-Unis traités par Tysabri® et suivis pendant 5 ans, visant en particulier à déterminer l’incidence des
réactions d’hypersensibilité, des infections dont les infections opportunistes et des cancers.

-une étude clinique randomisée, en ouvert, visant à évaluer l’effet du natalizumab sur la réponse immunitaire,
aux Etats-Unis.

En complément du PGR européen, l’Afssaps :

-a mis en place une pharmacovigilance renforcée avec un suivi national de pharmacovigilance.

-a mis en place depuis 2007 une étude épidémiologique, avec la collaboration des neurologues français, à partir
des bases de données utilisant le logiciel EDMUS (European Database for Multiple Sclerosis), et dont l’objectif
est de mieux déterminer la sécurité d’emploi du Tysabri® à court, moyen et long terme et de suivre les


conditions d’utilisation du produit dans la vraie vie. A ce jour, plus de 2800 patients (dossiers saisis + promis)
sont suivis dans le cadre de cette étude TYSEDMUS.

-a validé le programme d’éducation et d’information diffusé par le laboratoire, comprenant un guide de
prescription destiné aux neurologues, ainsi qu’un document d’information sur le traitement destiné aux patients
et incluant une carte patient. Depuis septembre 2010 des formulaires d’information à l’initiation et après 2
ans de traitement doivent être signés par le patient et le neurologue et archivés dans le dossier médical du
patient.

-diffuse une « Mise au point sur l’utilisation du Tysabri® », mise à jour en janvier 2011, pour promouvoir le bon
usage de ce médicament et minimiser les risques liés à son utilisation, élaborée en collaboration avec un
groupe d’experts et la Fédération Française de Neurologie.

-met en place un Groupe National Référent Tysabri® composé d’experts neurologues, neuroradiologues,
infectiologues, immunologistes et virologistes pouvant être sollicités par les prescripteurs via un guichet
électronique, en particulier pour toute question relative à l’instauration du traitement chez des patients
complexes au plan de l’immunité, ou pour avis en cas de suspicion de LEMP ou d’autres infections
opportunistes. L’adresse électronique spécifique sera indiquée dans la Mise au Point sur l’utilisation du
Tysabri®.

L’Afssaps rappelle que tout effet indésirable grave ou inattendu susceptible d’être lié à la prise de Tysabri® doit être
déclaré par les professionnels de santé au CRPV de rattachement géographique (coordonnées disponibles sur le site
Internet de l’Afssaps www.afssaps.fr, ou dans le Dictionnaire Vidal).

Lien avec l’EPAR (European Public Assessment Report) :

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000603/human_med_001119.jsp&murl=
menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125

Ont participé à la rédaction de la fiche : F. Cardona, M.Jousselin-Pautrot, M.Uzzan, L. Zanetti





20/01/2011
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